Το Τελωνείο Θεσσαλονίκης ιδρύθηκε το 1914 στο πλαίσιο της δημιουργίας της Ελεύθερης Ζώνης Θεσσαλονίκης (ΕΖΘ), η οποία όμως λειτούργησε το 1923. Η ίδρυσή του συνδέθηκε άμεσα με τον Νόμο 390/1914, που καθόρισε τις βασικές τελωνειακές διαδικασίες, τους όρους επιτήρησης, ελέγχου και διαχείρισης της εμπορικής κίνησης εντός της ζώνης.
Το 1931 με τον νόμο 5111/1931 (10 Ιουλίου 1931) μετονομάστηκε σε Α’ Κεντρικό Τελωνείο Θεσσαλονίκης (Εισαγωγών - Εξαγωγών) και υπάχθηκε στη συσταθείσα Διεύθυνση Τελωνείων η οποία ανέλαβε την εποπτεία όλων των τελωνείων Θεσσαλονίκης, ενώ μια σειρά από αρμοδιότητές τους αποδόθηκαν στα συσταθέντα Β’ Τελωνείο Θεσσαλονίκης, Γ’ Τελωνείο Θεσσαλονίκης και Δ΄Τελωνείο Θεσσαλονίκης.